Der Volkstamm der Warnen siedelte in diesem Gebiet an der Bode an. Der genaue Ursprung des Ortes ist urkundlich nicht belegbar, wird aber etwa zur Zeit der Gründung des benachbarten Quedlinburgs um 922 angenommen. Adersleben wurde 978 erstmals urkundlich erwähnt. 1260 erfolgte die Gründung des Zisterzienserinnenklosters. Schon 1020 hat Wegeleben eine Stadtmauer bekommen, die zum Teil noch erhalten ist. Der 2 m tiefe Schutzgraben wurde 1583 zugeschüttet und in Gärten umgewandelt. Im Jahre 1120 wird ein Ritter Wedekind von Wegleben erwähnt. 1318 wurde Wegeleben an das Bistum Halberstadt verkauft. Bischof Ernst von Halberstadt bestätigte im Jahre 1392 die Stadtrechte für Wegeleben. 1846 entsteht eine Zuckerfabrik auf dem Gelände der Domäne. 1873 errichtete die Firma Walter Wiersdorff & Co. eine Zuckerfabrik in der Nähe der Bahnlinie. 1891 besitzt die Stadt auch eine Malzfabrik und eine Brennerei. Mit dem Bau der Eisenbahnstrecke Halberstadt - Thale bekommt Wegeleben im Jahre 1862 Bahnanschluss.
1863 und 1975 wurde die Bodebrücke erneuert bzw. umgebaut. 1903 wurde das Schloss rekonstruiert und erweitert. 1909 werden das Gasthaus "Zur Tanne" und anschließend der Eulenturm umgebaut, das Stadtbild verändert sich dadurch sehr vorteilhaft. 1910 stiftet der Landesabgeordnete W. Wiersdorff der Stadt eine neue Turnhalle am Park. 1912 bestehen in Wegeleben: Postamt, Bahnhof, Bahnmeisterei, Standesamt, ev. Pfarrkirche und Pfarramt, gewerbliche Fortbildungsschule, eine zehnklassige evangelische Volksschule in 6 Stufen, eine dreiklassige katholische Volksschule in 6 Stufen, Spar- und Darlehenskasse, Krammärkte, Malz- und Zuckerfabrik, Mühlen, eine Ziegelei sowie eine Domäne, das Territorium der Stadt umfasst 2516 ha., vorhanden sind alle notwendigen Gewerbe. 1933 erfolgt die Gleichschaltung der Vereine und Verbände nach dem Machtantritt der N. S. D. A. P., das Blasorchester darf nicht mehr öffentlich auftreten. 1941 bekommt die Schule elektrisches Licht. Nach dem Tode von Werner Walther-Weisbeck 1943 bewirtschaftet seine Witwe Gerda geb. von Marquardt die Rittergüter, die Domäne sowie das Gut von Walther Wiersdorff.
In der Stadt leben immer mehr ausländische Zivilarbeiter und Kriegsgefangene. 1945 wird am 11. April um 19:45 Uhr die offene Lazarettstadt vom amtierenden Bürgermeister Brinkman an die amerikanischen Truppen übergeben, am 1. Juli kommt Wegeleben zur sowjetischen Besatzungszone. 1968/1970 erhält die Oberschule Wegeleben ein neues Hauptgebäude an der Harslebener Straße, 24 Klassen werden unterrichtet, ein Schulhort mit 100 Plätzen wird im Blankenburger Weg 1 eingerichtet. 1968 wird ein Frauenchor gegründet, der sich bis heute erfolgreich entwickelt hat, am 15. September beginnt die Kiesförderung am Emerslebener Weg. 1972 wird eine Umgehungsstraße zum Kieswerk gebaut. 1974 baut die Stadt in Eigeninitiative ein Schwimmbad. 1975 wird die steinerne Bodebrücke umgebaut, am 10. Mai wird der Gemeindeverband Wegeleben gegründet und ein medizinisches Zentrum eingerichtet. 1977/1978 bauen die Kameraden der Freiwilligen Feuerwehr mit Hilfe der Stadt ein Geräte– und Schulungshaus um und aus. 1979 werden jahrelange Rekonstruktions- und Umbaumaßnahmen an der ev. Kirche beendet. Am 30. September 1980 brennt der Kirchturm infolge leichtfertiger Brandstiftung.
1984 wird am Schützenhaus ein Jugendclub angebaut und eingeweiht. 1985 Neubau eines Kindergartens in Wegeleben mit 72 Plätzen. 1988 erhält der rekonstruierte Kirchturm vier neue Glocken, die Glockenweihe findet am 24. Juli statt. 1990 wird nach vorgezogenen Volkskammerwahlen das Ende der DDR auch hier eingeläutet, die Privatisierung von staatlichen und genossenschaftlichen Betrieben und Einrichtungen beginnt. 1991 Wegeleben hat 3346 Einwohner. 1993 wird aus dem Schulhof im Stadtpark ein Kinderspielplatz gebaut, am Wedderstedter Weg wird das Kieswerk "Bodetal" eröffnet, der Bahnhof in Wegeleben schließt die Fahrkartenausgabe. 1995 wird die ehemalige Schnitterkaserne abgerissen und als Gebäude für Sozialwohnungen neu errichtet. 1998 schließt am 12. Dezember die Deutsche Post ihre Filiale. Im Rahmen der Stadtkernsanierung wird 1999 mit der Badestraße begonnen, das gesamte Zentrum steht unter Denkmalschutz, hier befinden sich viele erhaltenswerte Objekte, darunter die Fachwerkhäuser aus dem 17. Jahrhundert, aber auch Reste der Stadtbefestigung von 1020.